Faktor nádorovej nekrózy

Tumorový nekrotický faktor (TNF): stanovenie TNF; Hodnota TNF; liečenie anti-TNF liečivami; bezpečnostná návratnosť pre vyššiu účinnosť

Faktor nádorovej nekrózy (TNF) - (TNF-alfa alebo kachektín) je neglykozylovaný proteín. Názov TNF pochádza z jeho protinádorovej aktivity.

účinky:

  • TNF je syntetizovaný aktivovanými makrofágmi a má cytotoxické, imunomodulačné a protizápalové účinky.
  • TNF sa podieľa na antivírusovej, protinádorovej a transplantačnej imunite.
  • Pre niektoré nádory má TNF cytostatický a cytolytický účinok.
  • TNF stimuluje makrofágy.
  • Vo vysokej koncentrácii je TNF schopný poškodiť endotelové bunky a zvýšiť mikrovaskulárnu permeabilitu, aktivovať hemostázový systém a komplement, nasledovať akumuláciu neutrofilov a tvorbu intravaskulárnych mikrotrombusov (DIC)..
  • TNF ovplyvňuje metabolizmus lipidov, koaguláciu, citlivosť na inzulín a endotelové zdravie, ako aj množstvo ďalších funkcií.
  • TNF potláča rast nádorových buniek a reguluje celý rad metabolických procesov, ako aj aktivitu imunitnej odpovede na infekčné agens, čo zabraňuje nekontrolovanému použitiu anti-TNF liekov a vyvoláva otázky o ich bezpečnosti.
Obr.: Mechanizmus rozvoja porúch mukociliárneho klírensu pri CHOCHP s účasťou TNF-alfa

Aké sú mechanizmy protinádorového pôsobenia TNF:

  • TNF má cielený účinok na malígnu bunku prostredníctvom receptorov TNF, vyvoláva programovanú bunkovú smrť alebo potláča proces delenia; stimuluje tiež produkciu antigénov v postihnutej bunke;
  • stimuluje „hemoragickú“ nekrózu nádoru (odumretie rakovinových buniek).
  • blokovanie angiogenézy - potláčanie rastu nádorových ciev, poškodenie nádorových ciev bez poškodenia zdravých ciev.

Vlastnosti protinádorového účinku TNF:

  • TNF neovplyvňuje všetky nádorové bunky; bunky odolné voči cytotoxickému pôsobeniu samotné produkujú endogénny TNF a aktívny nukleárny transkripčný faktor NF-kB.
  • niekoľko buniek vykazuje účinok TNF závislý od dávky, kombinované použitie cytokínov TNF a IFN-gama v mnohých prípadoch poskytuje oveľa výraznejší účinok ako pri liečbe jedným z týchto liekov;
  • TNF pôsobí na nádorové bunky rezistentné na chemoterapiu a terapia založená na TNF v kombinácii s chemoterapiou môže účinne usmrtiť postihnuté bunky.


diagnostika:

Obsah TNF je znížený pri:
Obsah TNF sa zvyšuje pri:
študovať:
  • primárne a sekundárne imunodeficiencie;
  • AIDS;
  • závažné vírusové infekcie;
  • ťažké popáleniny, zranenia;
  • liečba cytostatikami, imunosupresívami, kortikosteroidmi.
  • DIC syndróm;
  • sepsa;
  • infekčné choroby;
  • alergické a autoimunitné ochorenia;
  • kríza odmietnutia darcovstva orgánov u príjemcov;
  • onkologické ochorenia.
Príprava na štúdium: ráno na lačný žalúdok
Materiál: sérum
Metóda: ELISA
Zariadenie - Microlab Star ELISA.
Norma: do 87 pkg / ml
Referenčné hodnoty: 0 - 8,21 pg / ml.

Interpretácia údajov
Zvýšená koncentráciaZnížená koncentrácia
  1. Sepsa (obsah môže byť fázový - nárast na začiatku a pokles s výraznou dlhotrvajúcou infekciou v dôsledku vyčerpania obranných mechanizmov).
  2. Septický šok.
  3. DIC syndróm.
  4. Alergické choroby.
  5. Počiatočné obdobie infekcie HIV.
  6. Obezita.
  7. V akútnom období rôznych infekcií.
  1. Závažné a pretrvávajúce vírusové infekcie.
  2. Onkologické choroby.
  3. AIDS.
  4. Stavy sekundárnej imunodeficiencie.
  5. Zranenia, popáleniny (ťažké).
  6. myokarditída.
  7. Užívanie liekov: imunosupresíva, cytostatiká, kortikosteroidy.

Aká dôležitá je funkcia TNF v ľudskom tele?

TNF hrá dôležitú úlohu v imunologickej ochrane ľudského tela proti infekciám a pri kontrole rastu nádoru. Na základe údajov o 3 500 pacientoch liečených anti-TNF protilátkami (Infliximab - Remicade a Adalimumab - Humira) štúdia ukázala, že inhibícia TNF u týchto pacientov zvýšila výskyt závažných infekcií dvakrát a rast nádorov 3,3 krát..


Rozlišujú sa nasledujúce mechanizmy vplyvu TNF:

  1. Cytotoxický účinok na nádorové bunky a bunky postihnuté vírusmi.
  2. Stimuluje tvorbu ďalších účinných látok - leukotriény, prostaglandíny, tromboxán.
  3. Má imunomodulačný a protizápalový účinok (keď sú aktivované makrofágy a neutrofily).
  4. Zvýšená priepustnosť membrány.
  5. Zvýšená inzulínová rezistencia (účinok vedúci k rozvoju hyperglykémie, pravdepodobne v dôsledku inhibície aktivity tyrozínkinázy receptora inzulínu, ako aj stimulácie lipolýzy a zvýšenia koncentrácie voľných mastných kyselín).
  6. Poškodenie vaskulárneho endotelu a zvýšená priepustnosť kapilár.
  7. Aktivácia hemostázy.


Hodnota stanovenia TNF:

TNF hrá dôležitú úlohu v patogenéze a výbere liečby pre rôzne patológie: septický šok, autoimunitné ochorenia (reumatoidná artritída), endometrióza, ischemické poškodenie mozgu, roztrúsená skleróza, demencia u pacientov s AIDS, akútna pankreatitída, neuropatie, alkoholové poškodenie pečene a odmietnutie transplantátu. TNF je považovaný za jeden z dôležitých markerov poškodenia pečeňového parenchýmu a spolu s ďalšími cytokínmi má pri liečbe hepatitídy C diagnostickú a prognostickú hodnotu..

Zvýšená hladina TNF v krvi naznačuje závažné chronické srdcové zlyhanie. Exacerbácia bronchiálnej astmy je tiež spojená so zvýšenou produkciou TNF.

Indikácie na predpísanie analýzy na stanovenie hladiny TNF:

  • Hĺbková štúdia stavu imunity v prípade závažných akútnych, chronických, infekčných a autoimunitných chorôb.
  • onkológia.
  • Ťažké mechanické poranenia a popáleniny.
  • Aterosklerotické lézie ciev mozgu a srdca.
  • Reumatoidná artritída a kolagenóza.
  • Chronická patológia pľúc.

Zápalová aktivita CD4 T buniek

Pre niektoré baktérie (pôvodcovia tuberkulózy, lepry, mor) sú makrofágy „biotopom“. Patogény, ktoré sú zachytené v dôsledku fagocytózy vo fagolyzozómoch, sú chránené pred protilátkami aj cytotoxickými T-lymfocytmi..

Potlačením aktivity lyzozomálnych enzýmov sa tieto baktérie aktívne množia vo vnútri bunky a stávajú sa tak príčinou akútneho infekčného procesu. Nie je náhoda, že choroby uvedené ako príklad sú klasifikované ako zvlášť nebezpečné infekcie..

V tejto pomerne zložitej situácii v tele však existujú sily, ktoré bránia šíreniu patogénov a sú primárne spojené so zápalovými T lymfocytmi CD4..

Účasť tohto typu lymfocytov na organizácii imunitnej odpovede sa uskutočňuje aktiváciou makrofágov. Aktivované makrofágy sa nielen vysporiadajú s intracelulárnymi patogénmi, ale v niektorých prípadoch tiež získajú ďalšie vlastnosti, ktoré nesúvisia s antibakteriálnym účinkom, napríklad schopnosť ničiť rakovinové bunky..

Na aktiváciu makrofágov sú potrebné dva signály

Prvým z nich je interferón-gama (IF-gama). Je to najcharakteristickejší cytokín produkovaný zápalovými CD4 T bunkami. Pomocné T-bunky tento cytokín nevylučujú a nemôžu aktivovať makrofágy normálnym spôsobom.

Druhým signálom pre aktiváciu makrofágov je povrchový TNF-alfa, ktorý je indukovaný k expresii potom, ako T-bunky rozpoznajú zápal imunogénu na makrofágovej membráne. Protilátky TNF-alfa rušia druhý signál.

Cytotoxické T bunky sa aktivujú okamžite po rozpoznaní antigénu, uvedomujúc si potenciálnu pripravenosť molekulárneho aparátu zničiť cieľové bunky procesom apoptózy alebo nekrózy. Naopak, zápalové CD4 T bunky po rozpoznaní antigénu na povrchu makrofágov strávia hodiny syntézou de novo mediátorov, ktoré aktivujú makrofágy. Novo syntetizované cytokíny zhromaždené v mikrovezikulách prenikajú do makrofágov v mieste kontaktu s T bunkami. Takáto priama cesta, ako v prípade cytotoxických T-lymfocytov, je ekonomicky najvýhodnejšia a funkčne opodstatnená, pretože neovplyvňuje susedné neinfikované bunky..

V makrofágoch aktivovaných kontaktom so zápalovými T bunkami a v dôsledku sekrécie IF-gama sa iniciuje množstvo biochemických zmien, ktoré poskytujú týmto bunkám silné antibakteriálne vlastnosti..

Obrázok: Funkčná aktivita zápalových CD4 T buniek. Infikované makrofágy sú hlavnými cieľmi CD4 T-buniek v zápale. V dôsledku rozpoznania imunogénneho komplexu na CD4 makrofágoch zápalové T bunky exprimujú na svojom povrchu faktor a-TNF (alfa-TNF) nádorovej nekrózy a zvyšujú produkciu interferónu-gama (IF-gama). Kombinovaný účinok cytokínov poskytuje účinnejšiu tvorbu fagolyzozómov, hromadenie kyslíkových radikálov a oxidu dusnatého s baktericídnymi vlastnosťami, zvýšenie expresie molekúl MHC triedy II a zvýšenie produkcie faktora alfa nekrózy nádorov. Takáto aktivácia biochemických procesov v makrofágoch nielen prispieva k vnútrobunkovej deštrukcii baktérií, ale tiež určuje ďalšie začlenenie T buniek do imunitnej odpovede.

V podmienkach interakcie makrofágov so zápalovými T-bunkami sa pozoruje účinnejšia fúzia fagozómov, ktoré napadli baktérie s lyzozómami - držiteľov proteolytických enzýmov, ktoré ničia intracelulárne patogény. Proces fagocytózy je sprevádzaný tzv. Výbuchom kyslíka - tvorbou kyslíkových radikálov a oxidu dusnatého, ktoré majú baktericídnu aktivitu..

V podmienkach spoločnej stimulácie s TNF-alfa a IF-gama je tento proces oveľa aktívnejší. Aktivované makrofágy navyše zvyšujú expresiu molekúl MHC triedy II a receptora TNF-alfa, čo vedie k získaniu ďalších naivných T buniek. Celý tento komplex udalostí predstavuje pomerne silnú bariéru proti intracelulárnym patogénom.

Zápalové T-bunky interagujúce s makrofágmi nielen zosilňujú intramakrofágové biochemické procesy, ale súčasne sú aktivované a pôsobia ako organizátory mnohostrannej imunitnej reakcie na antigén..

Infekčný proces vyvolaný reprodukciou patogénov odráža boj medzi dvoma silami - patogénom samotným a imunitným systémom hostiteľa. Napríklad morový patogén Yersenia pestis má schopnosť indukovať syntézu vysoko polymerizovaného proteínu I, ktorý sa začína kysať na bunkovej stene pri kyslom pH..

Je anti-TNF terapia skutočne charakterizovaná zvýšeným rizikom rozvoja závažných infekčných procesov??

Zvýšené riziko vzniku infekcií, vrátane tuberkulózy, je hlavným predmetom diskusie pri diskusii o bezpečnosti inhibítorov TNF Predchádzajúce štúdie anti-TNF liečby neodhalili významné zvýšenie výskytu závažných infekcií, hoci sa našli dôkazy naznačujúce túto možnosť. Analýza údajov z Nemeckého biologického registra odhalila dvojnásobné zvýšenie rizika závažných infekcií. V následných štúdiách pretrvávala aj závislosť stupňa rizika od času. Jedným z možných vysvetlení tejto závislosti je predpoklad, že stupeň rizika je spôsobený znížením dávky glukokortikoidov s účinnosťou liekov proti TNF, znížením závažnosti ochorenia, ako aj znížením počtu vnímavých pacientov (u pacientov patriacich do vysoko rizikovej skupiny) sa vyskytli infekcie. skoro, na začiatku liečby, v dôsledku čoho terapiu zrušili, kvôli ktorej liečba pokračovala iba v kohorte pacientov s nízkym rizikom infekcie).

V štúdii Grijalvy a kol. absolútny výskyt infekcií v porovnávacej skupine pacientov bol oveľa vyšší ako v iných štúdiách s pacientmi, ktorí dostávali lieky, ktoré modifikujú priebeh reumatoidnej artritídy.

Kontraindikácie:
Liečba anti-TNF by sa nemala predpisovať oslabeným pacientom ani tým, ktorí mali infekčné ochorenie. v obidvoch prípadoch majú vysoké riziko infekcie.

Protinádorový účinok TNF sa zvyšuje kombináciou TNF s IFN-gama

Upravený fúzny proteín a-nádorový nekrotický faktor tymozín-al (TNF-T) má silný imunostimulačný účinok. Pokiaľ ide o spektrum a aktivitu pôsobenia na nádorové bunky, TNF-T nie je horší ako u niektorých nádorov a je lepší ako ľudský TNF. Súčasne má TNF-T 100-krát nižšiu celkovú toxicitu ako TNF, čo potvrdzujú klinické skúšky na N.N. N. N. Blokhin (Moskva) a N. N. N. N. Petrova (Petrohrad). Klinika prvýkrát na svete potvrdila, že pridanie tymozínu-a1 k TNF znížilo jeho celkovú toxicitu a dalo mu nové vlastnosti.

Účinnosť ustekinumabu pri Crohnovej chorobe po liečbe blokátormi TNF-alfa a inhibítorom integrínu alfa-4-beta-7. Klinické pozorovanie

Napriek úplnému rozsahu liekovej terapie vykonávanej v súlade s odporúčaným algoritmom sa môže účinnosť niektorých geneticky modifikovaných biologických liekov (GMBD) časom znížiť. Opätovné predpísanie BA s podobným (anti-TNF-alfa) a dokonca odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrínovým) mechanizmom účinku je menej účinné ako prvé predpísanie lieku. Na klinickom príklade je uvedená účinnosť ustekinumabu v progresívnom a ťažko kontrolovateľnom priebehu Crohnovej choroby. Liek sa môže použiť v prípade rezistencie na lieky proti TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrínu..

Napriek úplnému rozsahu liekovej terapie vykonávanej v súlade s odporúčaným algoritmom sa môže účinnosť niektorých geneticky modifikovaných biologických liekov (GMBD) časom znížiť. Opätovné predpísanie BA s podobným (anti-TNF-alfa) a dokonca odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrínovým) mechanizmom účinku je menej účinné ako prvé predpísanie lieku. Na klinickom príklade je uvedená účinnosť ustekinumabu v progresívnom a ťažko kontrolovateľnom priebehu Crohnovej choroby. Liek sa môže použiť v prípade rezistencie na lieky proti TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrínu..

Crohnova choroba (CD) je multifaktoriálne chronické ochorenie tráviaceho systému imunozápalovej povahy s transmurálnym, segmentálnym, granulomatóznym zápalom s rozvojom lokálnych a systémových lézií [1, 2]. CD označuje zápalové ochorenie čriev (IBD). V súčasnosti je patogenéza IBD dostatočne študovaná [3]. Táto okolnosť umožnila vyvinúť biologickú terapiu CD a ulceróznej kolitídy pomocou takzvaných cielených geneticky modifikovaných biologických liekov (GIBP), ktoré ovplyvňujú kľúčové prvky zápalu (cytokíny). Pri IBD sa aktívne používajú lieky z niekoľkých farmakologických skupín: alfa blokátory faktora nádorovej nekrózy (TNF) (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), inhibítor alfa-4-beta-7-integrínu (vedolizumab), blokátor kinázy Janus (tofacitinib).

Mechanizmy pôsobenia týchto liekov na CD nie sú univerzálne, lieky neovplyvňujú všetky prvky zápalu [4]. U niektorých pacientov neexistuje žiadna primárna odpoveď na liečbu blokátormi TNF-alfa, čo sa považuje za primárnu neúčinnosť liečby - 10–20% [5, 6]. Okrem toho 17–22% pacientov, ktorí pôvodne reagovali na liečbu blokátormi TNF-alfa, prerušilo liečbu z dôvodu sekundárnej straty odpovede na liečbu alebo rozvoja nežiaducich udalostí (AE) [5, 6]. V 19–40% prípadov sa vyžaduje zvýšenie dávky lieku alebo zníženie intervalov medzi injekciami [5]. Až 26–37% pacientov prerušilo liečbu počas prvého roka, až 28–41% - v druhom roku liečby TNF-alfa blokátormi [6], čo sa považuje za zlyhanie sekundárnej liečby..

Ak je liečba prvým anti-TNF-alfa liečivom neúčinná, pacient je zvyčajne preložený na iný blokátor TNF-alfa. Reakcia na druhý blokátor TNF-alfa zase priamo súvisí s dôvodom, prečo lekár prepína pacienta z jedného lieku na iný liek proti TNF-alfa [5]. To naznačuje potrebu zavedenia nových liekov, ktoré ovplyvňujú kľúčové mechanizmy rozvoja choroby..

Zistilo sa, že interleukín (IL) 23 je hlavným regulačným cytokínom, ktorý určuje bariérovú funkciu a vnútornú homeostázu, reguluje imunitnú odpoveď typu Th17 a poskytuje spojenie medzi vrodenou a získanou imunitou [7, 8]. Súčasný účinok na IL-12 a IL-23 v dôsledku zacieľovania spoločnej podjednotky p40 vedie k blokovaniu následnej kaskády efektorových cytokínov zapojených do patogenézy IBD. V štúdii zameranej na celý genóm sa potvrdila vedúca úloha IL-23 ako „hlavného regulačného cytokínu“ v CD [9]..

Podľa mnohých štúdií má inhibícia regulačných cytokínov IL-12/23 mnoho výhod oproti blokovaniu efektorových cytokínov (TNF-alfa, IL-17) v dôsledku potenciálne dlhodobého stabilného výsledku liečby a zriedkavejšieho režimu podávania liečiva. Preto môže byť pri liečbe tohto ochorenia sľubné nové cielené geneticky modifikované biologické liečivo (GBP), ustekinumab, ktoré ovplyvňuje novo študované ciele cytokínov, ktoré hrajú dôležitú úlohu v patogenéze CD [7–10].

Ustekinumab je plne ľudská monoklonálna protilátka patriaca do farmakoterapeutickej skupiny imunosupresív, inhibítorov IL. Ustekinumab sa špecificky viaže na proteínovú podjednotku p40, ktorá je spoločná pre IL-12 a IL-23, a inhibuje ich väzbu na receptor IL-12R1, ktorý je exprimovaný na povrchu T lymfocytov. V Ruskej federácii bola v roku 2019 zaregistrovaná nová indikácia tejto drogy, BC. Droga bola predtým schválená na liečbu psoriázy a psoriatickej artritídy [11]..

V klinických štúdiách fázy IIB a III ustekinumab podávaný pacientom so stredne ťažkou až ťažkou CD vykazoval dobré dlhodobé výsledky pri dosahovaní klinickej remisie bez steroidov a endoskopickej remisie [12-16].

Okrem toho sa na rozdiel od placeba ustekinumab vyznačuje vysokou mierou dosiahnutia symptomatickej (jeden až dva týždne) a klinickou remisiou (3 až 8 týždňov), dobrým bezpečnostným profilom [17-19]..

V rokoch 2018–1919 ustekinumab je zahrnutý vo všetkých klinických smerniciach a smerniciach odbornej lekárskej obce pre liečbu CD. American College of Gastroenterology (ACG) je uznávaný ako pôvodca prvej a druhej línie BA u stredne ťažkých až ťažkých CD pri diagnostike a liečbe Crohnovej choroby u dospelých pacientov (2018), Britskej asociácie gastroenterológov (2019), spoločnosti Ulcerative Colitis Society a Crohnova choroba (ECCO).

V súčasnosti sa získali skúsenosti s liečbou pacientov s liečbou ustekinumabom v reálnej praxi. Nedávno publikovaný systematický prehľad s metaanalýzou zhromaždil výsledky 13 observačných štúdií na 1450 pacientoch (v priemere viac ako 90% pacientov malo predtým použitie inhibítorov TNF). Podľa súhrnných údajov z observačných štúdií bola počas úvodného obdobia liečby ustekinumabom (8 až 16 týždňov) dosiahnutá klinická odpoveď a klinická remisia 56% (interval spoľahlivosti 95% (CI) 43-68; interval 16-94%; I2 = 94 %) a 34% (95% CI 25–45; rozmedzie 15–58%; I2 = 90%). Kombinované vyhodnotenie výsledkov udržiavacej liečby, ktorá sa uskutočnila v závislosti od štúdie v období 24–52 týždňov, ukázalo dosiahnutie klinickej odpovede, klinickej remisie, endoskopickej odpovede a remisie - 62, 40, 56 a 19%. U pacientov, ktorí reagovali na indukčné podávanie liečiva, bola nízka úroveň straty odpovede, 13% (95% CI 8-20; rozmedzie: 4-27%; I2 = 83%). Tieto údaje korelujú s výsledkami klinických skúšok programu UNITI [15, 20]..

V reálnej praxi sa preukázal dobrý bezpečnostný profil ustekinumabu s nízkou úrovňou AE, infekciami / reakciami na infúziu. Miera infekčných komplikácií bola nízka a porovnateľná s úrovňou zaznamenanou v prospektívnom observačnom registri PSOLAR (12 000 pacientov s psoriázou). Bezpečnostný profil ustekinumabu je lepší ako profil infliximabu, adalimumabu, etanerceptu a imunosupresív. Podľa registra PSOLAR je výskyt závažných infekcií najnižší počas liečby ustekinumabom v porovnaní s inými BA: 0,93 na 100 pacientorokov [19, 20]. Podobný trend sa pozoroval v analýze podskupiny pacientov s kombináciou psoriázy a IBD v tomto registri. Malo by sa však pamätať na to, že údaje o bezpečnosti u pacientov so psoriázou sa nemusia nevyhnutne extrapolovať na pacientov s CD, pretože v prvom prípade sa zvyčajne používa liečba v nižších dávkach..

Nedávna metaanalýza porovnávala výskyt reaktivácie tuberkulózy s ustekinumabom a rôznymi liekmi proti TNF v klinických štúdiách fázy II a III u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, psoriázou, psoriatickou artritídou, CD a ulceróznou kolitídou. Miera komplikácií bola významne nižšia u pacientov liečených ustekinumabom [21]. Súhrnné údaje z piatich klinických štúdií s ustekinumabom u pacientov so psoriázou nepreukázali žiadnu reaktiváciu latentnej tuberkulózy s ustekinumabom [22]..

Ustekinumab teda preukázal vysokú účinnosť a bezpečnosť ako liečivo na vyvolanie a udržanie remisie u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD po neúčinnosti liečby TNF-alfa blokátormi alebo konvenčnými imunosupresívami. V našej krajine doteraz nebola účinnosť ustekinumabu v druhej línii liečby CD opísaná. Naše klinické pozorovanie je jedným z prvých v domácej praxi, čo dokazuje možnosť použitia ustekinumabu s neúčinnosťou iných GIBP..

Pacient V., narodený v roku 1998, v decembri 2013 zaznamenal zvýšenie telesnej teploty až na 39 ° C pri absencii katarálnych fenoménov. Pre nejasnú genézu horúčky podstúpila vyšetrenie a ošetrenie v Detskej mestskej klinickej nemocnici č. 13 pomenovanej po N.F. Filatov. Pri vyšetrení bola vylúčená infekčná genéza horúčky. Pacient sa však začal obávať uvoľnených stolíc zmiešaných s krvou a hlienom až 6 až 8 krát za deň. V januári 2014 bol pacient prijatý do detskej mestskej kliniky Izmailovo na ďalšie vyšetrenie. Počas kolonoskopie boli odhalené erozívne a hemoragické zmeny v hrubom čreve. Bola stanovená diagnóza ulceróznej kolitídy a bola predpísaná terapia mesalazínom 3 g / deň. Na pozadí terapie bol pozitívny trend - pravidelné pohyby čriev, dvakrát až trikrát denne, bez krvi a hlienu. Avšak kvôli zmenám v klinických a biochemických krvných testoch (hemoglobín - 101 g / l, leukocyty - 14,2 × 109 / l, bodné neutrofily - 12%, rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) - 35 mm / h, C-reaktívne proteín (CRP) - 101,9 mg / l, sérové ​​železo - 1,6 μm / l, feritín - 6 μg / l, celkový proteín - 58 g / l, albumín - 28,5 g / l) v septembri 2014 pacient bol prijatý na 12. gastroenterologické oddelenie Detskej mestskej klinickej nemocnice Morozov na Moskovské ministerstvo zdravotníctva na video-kapsulárnu endoskopiu.

Štúdia odhalila mnohopočetné ulcerózne hemoragické zmeny v jejunum, ileu a hrubom čreve, čo umožnilo diagnostikovať CD léziami jejunum, ileu a hrubého čreva, chronický opakujúci sa priebeh závažnej vysokej aktivity. Hypoproteinémia, hypoalbuminémia, anémia s nedostatkom železa.

V súlade so všeobecne prijatými odporúčaniami sa uskutočňovala terapia: prednizolón 60 mg / deň, azatioprín 100 mg / deň, sulfasalazín 3 g / deň, lokálna terapia (mikrolytre s dexametazónom 4 mg). Na pozadí terapie boli zaznamenané pravidelné pohyby čriev - raz denne bez krvi a hlienu. Tri mesiace po vysadení prednizónu došlo k opätovnému zhoršeniu ochorenia - uvoľnené stolice až desaťkrát denne zmiešané s krvou. Ochorenie bolo opäť komplikované hypoalbuminémiou, anémiou s nedostatkom železa.

Vykonaná CT enterografia: Obrázok CT zodpovedá CD štádií tenkého čreva a ileum I - II. Mezenterická lymfadenopatia. Liečba glukokortikosteroidmi pokračovala, v liečbe imunosupresívami pokračovala korekcia vodnej elektrolyty a poruchy proteínovej energie..

V dôsledku vysokej aktivity a tvorby hormonálnej závislosti sa v roku 2015 začala anticytokínová terapia BAI infliximabom podľa štandardnej schémy 5 mg / kg. Pacient pokračoval v užívaní azatioprínu 100 mg / deň. Počas liečby sa dosiahla klinická a endoskopická remisia choroby.

V júli 2015 sa vykonala kontrolná kolonoskopia: sliznica slepého, stúpajúceho, priečneho hrubého čreva a distálneho sigmoidného hrubého čreva bola ložisková hyperémia. Vaskulárny vzorec je vyhladený. Záhyby normálnej výšky. Sliznica zvyšku rezov je ružová, hladká a lesklá. Vaskulárny vzorec je zosilnený a prestavaný. Stanovujú sa jednotlivé pseudopropylové výrastky až do priemeru 0,3 cm. Žiadne krvácanie z kontaktu.

Od roku 2015 do roku 2017 sa pacient cítil uspokojivo na pozadí liečby infliximabom v kombinácii s imunosupresívami. V decembri 2017 sa však uvoľnené stolice objavili až 4-6 krát denne zmiešané s krvou a hlienom. Vykonala sa optimalizácia liečby infliximabom - podávanie liečiva v dávke 5 mg / kg telesnej hmotnosti každé štyri týždne. Napriek optimalizovanej liečbe zostali voľné stolice až štyrikrát denne zmiešané s krvou a hlienom. V dôsledku sekundárnej neúčinnosti infliximabu bol pacient prevedený na iný GIBP - certolizumab pegol. Na pozadí liečby sa zaznamenala pozitívna dynamika: bolesť brucha sa znížila, stolica sa trikrát až štyrikrát denne, množstvo krvi v stolici sa znížilo.

Kontrolná ileocolonoskopia z 28. januára 2018: sliznica ileu, priečneho hrubého čreva a sigmoidného hrubého čreva je jasne hyperemická, ostro edematózna. Vaskulárny vzorec chýba. Hnis a hnis podobný hnisu v lúmene. Stanovuje sa mnohopočetná ulcerózna defekt drenážneho mnohouholníka, z ktorých niektoré zaberajú 1/3 obvodu čreva. Zaznamenáva sa závažné kontaktné krvácanie. Svetlosť týchto oddelení je z dôvodu opuchov zúžená. Sliznica zvyšku hrubého čreva je ružová, hladká, lesklá s miernou hyperémiou a edémom vo výške záhybov vo vzostupnom hrubom čreve. Vaskulárny vzorec je zreteľný. Kruhové záhyby sliznice strednej veľkosti. Črevné steny sú elastické. Črevný tón je zachovaný. Záver: CD, vysoká zápalová aktivita.

Plané rôntgenové lúče brucha vykazovali malé hladiny črevnej tekutiny. Obštrukcia tenkého čreva.

Ultrazvukové vyšetrenie (ultrazvuk) z 2. februára 2018 odhalilo príznaky ozveny tenkého čreva, zápalové zmeny v jejunume a ileu, zápalovú infiltráciu tkaniva, malé množstvo voľnej tekutiny v interloopovom priestore (obr. 1)..

V súvislosti s identifikovanou akútnou obštrukciou čreva bol pacient hospitalizovaný na oddelení kloproctológie, kde na pozadí konzervatívnej liečby bolo možné vyriešiť fenomény obštrukcie tenkého čreva..

Na pozadí pokračujúcej liečby certolizumab pegolom, mierna bolesť brucha pred stoličkou pretrvávala voľná stolica až 4-6 krát denne s krvnými pruhmi bez výraznej dynamiky. Vzhľadom na pokračujúcu aktivitu CD a neúčinnosť dvoch inhibítorov TNF-alfa sa začala intravenózna liečba glukokortikosteroidmi 120 mg / kg, pokračovala sa liečba imunosupresívami a bolo prijaté rozhodnutie predpísať GBP s iným mechanizmom účinku vedolizumabu podľa schválenej schémy..

Na pozadí liečby (2018 - 2019) sa zaznamenal slabo pozitívny trend: mierna bolesť brucha pred stolicou pretrvávala, uvoľnené stolice až štyrikrát až päťkrát denne pruhované krvou. Pred začatím liečby vedolizumabom sa zistili nasledujúce zmeny v krvných testoch. Všeobecný klinický krvný test (CBC): hemoglobín - 98 g / g, leukocyty - 14,2 × 109 / l, bodnuté neutrofily - 12%, ESR - 45 mm / h. Biochemický krvný test: CRP - 51,8 mg / l, sérové ​​železo - 3,6 μm / l, feritín - 18 μg / l, celkový proteín - 60 g / l, albumín - 29,5 g / l. Hladina kalprotektínu v stolici je vyššia ako 1800 μg / g. V dynamike na pozadí liečby vedolizumabom (po optimalizácii liečby) UAC vykazoval: hemoglobín - 104-108 g / l, leukocyty - 9,9-8,3 × 109 / l, stab neutrofily - 8-10%, ESR - 25– 35 mm / h Biochemický krvný test: CRP - 22,0 - 14,9 mg / l, sérové ​​železo - 6,5 - 7,3 mikrónov / l, feritín - 23 - 44 μg / l, celkový proteín - 60 - 62 g / l, albumín - 30,0 - 31,5 g / l. Hladina kalprotektínu v stolici - 1200 - 900 mcg / g.

Vo februári 2020 bol pacient prijatý na oddelenie pre liečbu zápalových ochorení čriev Moskovského klinického a praktického centra pomenovaného po I. A. S. Loginova so sťažnosťami na voľné stolice zmiešané s hlienom až päťkrát denne, nadúvanie, celkovú slabosť, zvýšenie teploty vo večerných hodinách na 37,4 ° C. UAC: hemoglobín - 98 g / l, leukocyty - 18,3 x 109 / l, stab neutrofily - 13%, ESR - 45 mm / h. Biochemický krvný test: CRP - 94,9 mg / l, sérové ​​železo - 1,3 μm / l, feritín - 4 μg / l, celkový proteín - 52 g / l, albumín - 24,5 g / L. Hladina kalprotektínu v stolici nad 1800 μg / g.

Ultrazvuk od 7. februára 2020: v terminálnom ileu sa vizualizujú edematózne steny do hrúbky 8 mm (norma je do 2–4 mm), nedochádza k diferenciácii na vrstvy (výrazný edém), hyperechoické inklúzie (ulcerózne defekty) v hrúbke steny. Zvýši sa vaskularizácia črevnej steny farebným Dopplerovým mapovaním. Svetlá výška je zúžená. Okolo čreva - zápalová infiltrácia celulózy malým množstvom tekutiny medzi slučkami (obr. 2)..

Uskutočnila sa lekárska terapia: korekcia porúch proteínovej energie a vody a elektrolytov, antispasmodická terapia, intravenózna infúzia lieku ustekinumab 390 mg. Neboli identifikované žiadne skoré a neskoré komplikácie.

Kontrolné vyšetrenie bolo vykonané po ôsmich týždňoch. Subjektívne zaznamenal pacient významné zlepšenie celkovej pohody: úľavu od syndrómu bolesti, normalizáciu teploty, zníženie slabosti. UAC: leukocyty - 8,0 x 109 / l, bodnuté neutrofily - 4%, ESR - 15 mm / h. Biochemický krvný test: CRP - 6,9 mg / l, sérové ​​železo - 10,3 μm / l, feritín - 44 μg / l, celkový proteín - 66 g / l, albumín - 33,5 g / l. Hladina kalprotektínu v stolici - 200 μg / g.

Ultrazvuk 7. apríla 2020: steny tenkého čreva nie sú zosilnené (2 mm), rozlíšenie do vrstiev je jasné, štruktúra sa nezmení (obr. 3).

Toto klinické pozorovanie demonštruje ťažkosti so zvládaním pacientov s CD, ako aj sľubné možnosti imunobiologickej liečby modernými liekmi. Napriek úplnému objemu liekovej terapie vykonávanej v súlade s odporúčaným algoritmom [2] sa môže účinnosť niektorých BA v priebehu času znižovať. Opätovné predpísanie BA s podobným (anti-TNF-alfa) a dokonca odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrínovým) mechanizmom účinku je menej účinné ako prvé predpísanie lieku. Napriek tomu v tomto klinickom prípade s progresívnym a ťažko kontrolovateľným priebehom CD bolo použitie ustekinumabu účinné, čo potvrdilo možnosť jeho použitia u pacientov s rezistenciou na anti-TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrínové lieky..

Prístup založený na modernom koncepte liečby CD [15] umožňuje ustekinumab považovať za liek, ktorý sa môže použiť, ak je alternatívna liečba choroby neúčinná. Zároveň s prihliadnutím na údaje z klinických a observačných štúdií a naakumulované skúsenosti s užívaním lieku v iných terapeutických oblastiach môže byť ustekinumab sľubnou alternatívou na liečbu pacientov so stredne ťažkou CD v prípade neúčinnosti alebo neznášanlivosti na základnú liečbu. Obzvlášť atraktívne je použitie lieku na dosiahnutie dlhodobej účinnosti a udržateľných výsledkov liečby u pacientov s vysokým rizikom infekčných komplikácií, s významnými komorbidnými chorobami (trieda III-IV srdcového zlyhania, cukrovka, demyelinizačné choroby), s extraintestinálnymi prejavmi CD, u mladých pacientov a pacientov s sprievodné imunitné zápalové ochorenia [23–25]. Zároveň by sa malo pokračovať v domácich štúdiách zameraných na rozšírenie používania ustekinumabu na CD tak v prvej, ako aj v druhej línii liečby BA, a výsledky by sa mali zverejniť a použiť pri rozhodovaní o taktike liečby choroby..

Cochrane

Preskúmali sme štúdie, v ktorých bola znížená dávka liekov proti TNF (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab a infliximab) alebo bola liečba zastavená u ľudí s reumatoidnou artritídou (RA), ktorí užívali lieky proti TNF a robili sa dobre. Po systematickom vyhľadávaní všetkých relevantných štúdií do septembra 2013 sme našli sedem štúdií so 1203 účastníkmi. Trvanie štúdie sa pohybovalo od 24 týždňov do 18 mesiacov.

Čo je reumatoidná artritída? Prečo prestať používať alebo znižovať dávku liekov proti TNF?

Ak máte reumatoidnú artritídu (RA), váš imunitný systém, ktorý bežne bojuje s infekciou, útočí na výstelku kĺbov. Vďaka tomu sú vaše kĺby opuchnuté, stuhnuté (stuhnuté) a bolestivé. Malé kĺby rúk a chodidiel sú zvyčajne postihnuté ako prvé. RA je v súčasnosti považovaná za nevyliečiteľnú chorobu, takže liečba je zameraná na zníženie bolesti a stuhnutosti, zlepšenie motorickej aktivity a prevenciu poškodenia kĺbov..

Anti-TNF látky sú biologickými látkami pre RA. Znižujú ťažkosti s RA znižovaním zápalu v kĺboch ​​a znižujú poškodenie kĺbov, čoho dôkazom sú rádiografické zmeny. Zníženie dávky alebo vysadenie anti-TNF látok, keď je aktivita ochorenia nízka, môže znížiť vedľajšie účinky a náklady na liečbu závislé od dávky.

Údaje boli dostupné iba pre dve anti-TNF látky.

- U ľudí, ktorí dostali zníženú dávku etanerceptu, nedošlo k zvýšeniu aktivity ochorenia v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu (stredne kvalitný dôkaz).

- U ľudí, ktorí prestali dostávať adalimumab, došlo k 0,6 jednotkovému zvýšeniu aktivity ochorenia na stupnici od 0,9 do 8 v porovnaní s ľuďmi, ktorí naďalej dostávali adalimumab (dôkaz nízkej kvality).

- U ľudí, ktorí prestali užívať etanercept, došlo k zvýšeniu aktivity ochorenia o 1,1 jednotky na stupnici od 0,9 do 8 v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu (stredne kvalitné dôkazy).

- U ľudí, ktorí sa pokúsili postupne znižovať svoju dávku adalimumabu alebo etanerceptu, došlo k zvýšeniu aktivity ochorenia o 0,5 jednotky na stupnici od 0,9 do 8 v porovnaní s ľuďmi, ktorí naďalej dostávali adalimumab alebo etanercept (dôkaz nízkej kvality).

- 91 osôb na každých 1 000 (ľudí) zostalo v remisii RA po znížení dávky etanerceptu v porovnaní s ďalším užívaním pri 50 mg týždenne (absolútny rozdiel 9%; nízka kvalita dôkazov).

- Po zastavení liečby adalimumabom alebo etanerceptom zostalo v remisii pre RA 1 413 osôb na každých 1 000 (ľudí) oproti pokračujúcemu adalimumabu alebo etanerceptu (absolútny rozdiel 40%; veľmi nízka kvalita dôkazu).

- Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré skúmali, ako postupné znižovanie dávky anti-TNF ovplyvňuje remisiu RA..

- Ľudia, ktorí dostali zníženú dávku etanerceptu, mali väčšie poškodenie kĺbov na röntgenových snímkach menších ako 1 jednotka na stupnici od 0 do 448 ako ľudia, ktorí pokračovali v prijímaní etanerceptu (malá alebo žiadna zmena) (mierne kvalitatívne dôkazy).

- Ľudia, ktorí prestali používať etanercept, mali väčšie poškodenie kĺbov na röntgenových snímkach hrudníka menších ako 1 jednotka na stupnici od 0 do 448 ako ľudia, ktorí pokračovali v používaní etanerceptu (malá alebo žiadna zmena) (mierne kvalitatívne dôkazy).

- Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré by skúmali, ako postupné znižovanie dávky anti-TNF ovplyvní poškodenie kĺbov na röntgenových snímkach.

- Ľudia, ktorí dostali zníženú dávku etanerceptu, nemali zhoršenú funkciu v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu (dôkazy strednej kvality)..

- U ľudí, ktorí prestali užívať etanercept, došlo v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu, k 0,3 nárastu na stupnici 0 až 3 (mierny dôkaz o kvalite)..

- Ľudia, ktorí sa pokúšali postupne znižovať svoju dávku adalimumabu alebo etanerceptu, nemali zhoršenú funkciu v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní adalimumabu alebo etanerceptu (dôkaz nízkej kvality)..

- Ľudia, ktorí mali zníženú dávku etanerceptu, mali v porovnaní s ľuďmi, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu, menej vedľajších účinkov, ale mohlo sa to stať náhodou (stredne kvalitné dôkazy).

- Ľudia, u ktorých bola znížená dávka etanerceptu, s nižšou pravdepodobnosťou ukončili (prerušili) štúdiu z dôvodu vedľajších účinkov ako ľudia, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu, ale mohlo sa to stať náhodou (stredne kvalitné dôkazy).

- Ľudia, ktorí prestali užívať etanercept, mali viac vedľajších účinkov ako tí, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu, ale mohlo sa to stať náhodou (stredne kvalitné dôkazy).

- Ľudia, ktorí prestali užívať etanercept, museli ukončiť štúdiu menej často kvôli vedľajším účinkom ako ľudia, ktorí pokračovali v užívaní etanerceptu, ale mohlo sa to stať náhodou (stredne kvalitné dôkazy).

- Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré by skúmali vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli u ľudí, ktorí sa pokúšali postupne znižovať dávku anti-TNF.

Môžeme dospieť k záveru, hlavne na základe dôkazov strednej kvality, že zníženie dávky etanerceptu (ktorá nie je riadená aktivitou ochorenia) z 50 na 25 mg za týždeň, najmenej po 3-12 mesiacoch nízkej aktivity ochorenia, sa javí rovnako účinné. ako aj pokračovanie štandardnej dávky vo vzťahu k aktivite ochorenia a funkčným výsledkom, hoci zníženie dávky významne indukuje minimálne a klinicky nevýznamné rozdiely v progresii zmien na retrogenograme. Ukončenie používania adalimumabu a etanerceptu (aj bez adaptácie na aktivitu ochorenia) je horšie ako pokračovanie v liečbe vo vzťahu k aktivite ochorenia, rádiologickým výsledkom a funkcii. Zdá sa, že postupné znižovanie dávky adalimumabu a etanerceptu, vedené aktivitou ochorenia, je mierne nižšie ako pokračujúca liečba vo vzťahu k aktivite ochorenia, bez rozdielu vo funkcii. Jediná štúdia skúmajúca toto porovnanie však zahŕňala menej (relatívne k predpokladaným) účastníkom.

Výzva k tomuto preskúmaniu spočíva v tom, že dostupné údaje sú obmedzené. Okrem toho heterogenita (heterogenita) medzi štúdiami a možnosťami suboptimálneho dizajnu (vrátane zníženia dávky a prerušenia liečby na základe aktivity ochorenia a použitia návrhov na posúdenie nadradenosti) obmedzujú schopnosť vyvodiť konečné závery. Žiadna zo zahrnutých štúdií neposúdila dlhodobú bezpečnosť a náklady na liečbu, hoci tieto faktory sú špecifickými dôvodmi, prečo lekári zvažujú zníženie dávky alebo vysadenie anti-TNF látok.

Budúci výskum by mal zahŕňať ďalšie anti-TNF látky; hodnotenie aktivity choroby, funkcie a rádiologických výsledkov po dlhodobom sledovaní; a vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti, nákladovej efektívnosti a prediktorov úspešnej titrácie zníženia dávky (spätná titrácia). Použitím validovaného kritéria exacerbácie by tiež neinferiórny dizajn a usmernenie aktivity ochorenia namiesto pevného zníženia dávky alebo prerušenia liečby umožnili vedcom lepšie interpretovať výsledky výskumu a syntetizovať informácie pre klinickú prax..

Anti-TNF látky (inhibítory nádorového nekrotického faktora, TNF) sú účinné u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA), ale ich použitie je spojené s vedľajšími účinkami (v závislosti od dávky) a vysokými nákladmi. Aby sa predišlo nadmernému liečeniu, niekoľko štúdií vyhodnotilo účinnosť titrácie so znížením dávky oproti pokračovaniu so štandardnou dávkou.

Vyhodnotiť prínosy a poškodenia titrácie so znížením dávky (zníženie dávky, prerušenie alebo postupné zníženie dávky, riadené aktivitou ochorenia) anti-TNF liekov (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) na aktivitu ochorenia, fungovanie, náklady, bezpečnosť a závažnosť poškodenia kĺbov na röntgenových snímkach v porovnaní s konvenčnou liečbou u pacientov s RA a nízkou aktivitou ochorenia.

Hľadali sme centrálny register kontrolovaných skúšok v Cochrane (CENTRAL) 8. vydanie, 2013; Ovid MEDLINE (1946 až 8. september 2013); EMBASE (od roku 1947 do 8. septembra 2013); Index citácie vedy (Web of Science); a zborníky z konferencie Americkej reumatológie (2005 - 2012) a Európskej ligy proti reumatizmu (2005 - 2013). Kontaktovali sme autorov siedmich zahrnutých štúdií, aby sme požiadali o ďalšie informácie o ich štúdiách; päť z nich odpovedalo.

Randomizované kontrolované štúdie (RCT) a kontrolované klinické štúdie (CCT) porovnávajúce titráciu so znížením dávky (zníženie dávky, vysadenie, postupné zníženie dávky na základe aktivity ochorenia) anti-TNF liekov (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) s konvenčnou liečbou / bez titrácie so znížením dávky u pacientov s RA a nízkou aktivitou ochorenia.

Dve autorov prehľadu nezávisle vybrali štúdie, hodnotili riziko zaujatosti a extrahovali údaje.

Zahrnutých bolo šesť RCT a jeden CCT (celkom 1203 účastníkov) uvádzajúci titráciu so zníženou dávkou anti-TNF. Tri štúdie (559 účastníkov) uviedli zníženie dávky anti-TNF v porovnaní s pokračujúcim anti-TNF (pri rovnakej dávke). Päť štúdií (732 účastníkov) hlásilo prerušenie anti-TNF verzus pokračujúce anti-TNF (dve štúdie hodnotili ukončenie anti-TNF a zníženie dávky) a jedna štúdia hodnotila postupné znižovanie dávky anti-TNF na základe choroba (137 účastníkov). Tieto štúdie zahŕňajú iba adalimumab a etanercept; neexistujú žiadne kontrolované údaje o iných anti-TNF látkach. K dispozícii boli dve štúdie v úplnom znení; jeden bol ohodnotený ako subjekt s nízkym rizikom zaujatosti a druhý ako vysoké riziko. Päť štúdií bolo dostupných iba ako jeden alebo viac abstraktov (abstraktov). Pretože údaje uvedené v týchto výpisoch boli obmedzené, riziko zaujatosti nebolo jasné. Klinická heterogenita medzi pokusmi bola vysoká.

Zníženie dávky anti-TNF (údaje len pre etanercept) nepreukázali štatisticky ani klinicky významný rozdiel v hodnotení aktivity ochorenia u 28 kĺbov (DAS28) (rozdiel v priemernom (SD) 0,10, 95% interval spoľahlivosti (CI) -0,11 až 0,31) (stupnica od 0,9 do 8; vysoká hodnota znamená zhoršenie aktivity ochorenia). Podiel účastníkov s pokračujúcou nízkou aktivitou ochorenia bol mierne nižší medzi účastníkmi, ktorí dostávali znížené dávky anti-TNF látok (pomer rizika (RR) 0,87, 95% CI 0,78 až 0,98, rozdiel v absolútnych rizikách (APP) ) deväť%). Rádiografický výsledok bol o niečo horší, ale nie klinicky významný, v porovnaní s pokračujúcou anti-TNF liečbou (HR 0,11, 95% CI 0,08 až 0,14) (stupnica 0 až 448; vysoké skóre naznačuje viac poškodenie kĺbov). Funkcia sa štatisticky nelíšila medzi znižujúcou sa dávkou anti-TNF a pokračujúcim užívaním (pri rovnakej dávke) (HR 0,10, 95% CI 0,00 až 0,20) (stupnica 0 až 3; vysoká hodnota znamená slabšiu funkciu) ). Pokračovanie liečby anti-TNF po zlyhaní so znížením dávky ukázalo 5% riziko pretrvávajúcej exacerbácie choroby. Údaje o počte závažných nežiaducich udalostí (SAE) (RR 0,58, 95% CI 0,23 až 1,45, APP -2%) a výpadkoch v dôsledku nepriaznivých udalostí (AE) (RR 0,57, 95% CI 0,17 až 1,92, APP - 1%) boli nepresvedčivé. Väčšina výsledkov bola založená na dôkazoch strednej kvality.

Účastníci, ktorí prerušili anti-TNF (údaje o adalimumabe a etanercepte), mali nadpriemernú DAS28 (miera sedimentácie erytrocytov DAS28 (ESR): HR 1,10, 95% CI 0,86 až 1,34) a DAS28-C- reaktívny proteín (CRP): HR 0,57 95% CI -0,09 až 1,23) a je menej pravdepodobné, že zostane v stave nízkej aktivity ochorenia (RR 0,43, 95% CI 0,27 až 0,68, APP 40% ). Rádiografické a funkčné výsledky sú navyše horšie po ukončení anti-TNF (HR 0,66, 95% CI 0,63 až 0,69 a HR 0,30, 95% CI 0,19 až 0,41). Údaje o počte SAE (RR 1,26, 95% CI 0,61 až 2,63, RR 2%) a výpadky v dôsledku AE (RR 0,72; 95% CI 0,23 až 2,24, RR - 1%) boli nepresvedčivé. Väčšina výsledkov bola založená na dôkazoch strednej kvality.

Jedna štúdia porovnávajúca postupné znižovanie dávky anti-TNF na základe aktivity ochorenia (údaje pre adalimumab a etanercept) neukázala žiadne štatisticky významné rozdiely vo funkčných výsledkoch (HR 0,20, 95% CI-0,02 až 0,42). Významne vyššia priemerná aktivita ochorenia sa zistila medzi účastníkmi s postupným znižovaním dávky anti-TNF na konci štúdie (HR 0,50, 95% CI 0,11 až 0,89). Úplné znenie tohto pokusu nebolo pre túto kontrolu k dispozícii. Neboli hlásené žiadne ďalšie významné (významné) výsledky. Všetky výsledky boli založené na dôkazoch nízkej kvality.

LiveInternetLiveInternet

-Tagy

-Kategórie

  • 2. 3. 4. 5. Správy od Sergey Blinov (1214)
  • Pracovné materiály (1) (71)
  • Oznam (60)
  • Príspevky Olgy Blinovej (59)
  • Pracovné knihy 2 (53)
  • Príspevky Olgy Blinovej 04 (52)
  • Krajina a svet (52)
  • Pracovné materiály (52)
  • Cestovný ruch (51)
  • Príspevky Olgy Blinovej 02 (51)
  • Ruská kultúra (50)
  • Príspevky Olgy Blinovej 05 (50)
  • Príspevky Olgy Blinovej 03 (50)
  • Príspevky Olgy Blinovej 01 (50)
  • Politika (50)
  • Veľtrh majstrov (49)
  • Priania priateľom (44)
  • Politika 01 (42)
  • Veda a život (38)
  • Filmové pásy (32)
  • Tradičná medicína (31)
  • Tourizi 01 (30)
  • Tajomstvo, hádanky, fakty (25)
  • Môj denník poézie (20)
  • "Iron News" (19)
  • História (16)
  • 1. 5.econet (13)
  • 2. Divoký svet (13)
  • Interlude (12)
  • V krajine a vo svete 01 (11)
  • Denník (10)
  • ekola 02 (8)
  • 4. Rozhlasové hry z môjho sveta (7)
  • Pracovné materiály 01 (6)
  • Vlasť - ŽP (4)
  • Veľtrh majstrov 01 (4)
  • MAMM (4)
  • ID volajúceho (3)
  • Online knižnica (read24.ru) (2)
  • Prezident Albánskej federácie (2)
  • Semená tvorivosti (2)
  • Kultúra.RF (1) (1)
  • Buďte krásni 01 (1)
  • Náboženstvo (1)
  • Knižnica rozprávok Hoba (1)
  • 1. Informácie (911)
  • 1. Blog Nikolaja Starikov (219)
  • 1. SoftMixer (156)
  • . ekola (122)
  • 1. Príspevky priateľov (102)
  • 1. Výsev (75)
  • 1. Príspevky priateľov 02 (53)
  • 1. ZSerials.TV (52)
  • SoftMixer 01 (51)
  • ekola 01 (50)
  • 1. 1. Yandex. ru (50)
  • 1. Príspevky priateľov 01 (23)
  • 1. 1. Blog Nikolay Starikov (518)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 01 (51)
  • 1. 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 06 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 05 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 04 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 03 (50)
  • 1.1. https://nstarikov.ru/blog/ 02 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (50)
  • 1. 1.https: //nstarukov.ru/blog 07 (48)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog 08 (14)
  • 1. 4. Poézia (284)
  • 1. 4. Poézia 03 (34)
  • Schránka 01 (28)
  • Alexey Klimenko (25)
  • Irina Cherkasova (16)
  • Arkady Lukyanov (14)
  • Irina Samarina - labyrint (12)
  • Larisa Gavrilová (10)
  • Hieromonk Roman (9)
  • Alexander Galich (8)
  • Nika Gere (6)
  • Nika Navi (6)
  • Tamara Nesterova (6)
  • Inna Snegina (6)
  • Sofia Parnok (5)
  • Olya Nikitina (5)
  • Julia Vikhareva (5)
  • Olga Domozhirova (4)
  • Darena Hale (4)
  • Marina Belokopytova (4)
  • Sklenený dym (4)
  • Olga Berggolts (4)
  • Rina Nael (3)
  • George Rodd (3)
  • Cheryl Fann (3)
  • Larisa Miller (3)
  • Vladimir Listomirov (3)
  • Vladimir Mikheishin (3)
  • Galina Shchelkinskaya (3)
  • Sergey Grachev (3)
  • Ivan Ternov (3)
  • Alevtina Fedorova (3)
  • Galina Koloskova (3)
  • Gilles de Rais (3)
  • Svetlana Kozlova - Bortnitskaya (2)
  • Veronica Tushnova (2)
  • Anna Rtischeva 2 (2)
  • Larisa Fedosová (1)
  • Greta Stefanesa (1)
  • 3. Psychológia (159)
  • Psychológ-i-I (77)
  • Vlastný rozvoj (46)
  • 1. 4. Život v ZSSR (150)
  • 1. 4. Život v ZSSR 04 (50)
  • 1. 4. Život v ZSSR 05 (27)
  • 1. SoftMuxer 02 (144)
  • 1. SoftMixer 03 (50)
  • 1. SoftMixer 04 (44)
  • 4. Videá (133)
  • Televízny seriál (45)
  • 2. Svet voľne žijúcich živočíchov (4)
  • 1. 4. Zvuková knižnica (131)
  • 1. 4. Zvuková knižnica 01 (50)
  • 1. 4. Zvuková knižnica 02 (30)
  • 1. Svet v Tesene (125)
  • 5. Programy (99)
  • Súčasné programy (53)
  • Populárny softvér (23)
  • Aktuálne programy 01 (20)
  • 1.emosurf (92)
  • 1.emosurf 01 (42)
  • 4. Knihy (92)
  • Vzdelávacia literatúra (26)
  • Detské knihy (8)
  • Počítače (7)
  • Fixbook (3)
  • 5. Hydepark (89)
  • Maxpark (21)
  • 1. Letecká obrana a vlasť (86)
  • 4. YouTube (76)
  • YouTube 01 (26)
  • aBook Club (66)
  • 3. Krása a zdravie (61)
  • Krása a zdravie 01 (17)
  • Obrázky (61)
  • 1. 4. Poézia 02 (58)
  • Zaujímavé fakty (58)
  • 1. 4. bizón (56)
  • 1. 4. bizón 01 (7)
  • 2. Uši. labky. chvost (56)
  • 2. Uši, labky, chvost 01 (8)
  • 1. 3. Medicína (54)
  • Audioknihy (53)
  • Schránka (52)
  • 1. 5. Právne poradenstvo online (51)
  • Medicína 03 (51)
  • 1. 4. Život v ZSSR 01 (51)
  • Právny vzdelávací program (51)
  • 4. Humor každý deň (50)
  • 1. 4. Život v ZSSR 02 (50)
  • 1. 4. Poézia 01 (50)
  • 1. 4. Užitočné informácie 02 (50)
  • 1. 4. Užitočné informácie 01 (50)
  • 1. 4. Život v ZSSR 03 (49)
  • Medicína 01 (49)
  • Články (49)
  • Recepty potravín (48)
  • 4. Mystika v živote (47)
  • 1. Svet Tesina 01 (46)
  • 1. 4. Hádanky z genetiky (45)
  • Medicína 02 (45)
  • 1. Sokolniki (44)
  • Literárny salón Natálie Savelyevovej (2)
  • 1. 1. Yandex.ru 01 (41)
  • 5. Správy z "Komsomolskaya Pravda" (39)
  • Park Sokolniki (39)
  • Protivzdušná obrana + vlasť (36)
  • Obľúbené (36)
  • 4. Dokumentárny film (29)
  • 1. Potešenie z kreativity (28)
  • 1.ussrlife.blogspot.ru (26)
  • Sociálna sieť pre psov (26)
  • Veterinárny portál Pets-help.ru (1)
  • 1. SoftMixer 01 (24)
  • 4. Baba Yaga a všetko, všetko, všetko (22)
  • 1. 4. Užitočné informácie 03 (22)
  • 5. Civilizácia (22)
  • 1. 5. FB.ru (14)
  • Veda (8)
  • TCSO "Sokolniki" (22)
  • Klub "Večerné Sokolniki" (2)
  • 1. 5. Blog Sergeja Sobyanina (19)
  • 1. 4. Užitočné informácie (19)
  • Medicína 94 (18)
  • Láska. Rodina. Život (18)
  • 1. Siatie 02 (17)
  • TorrNADO (10)
  • 1. Príspevky priateľov 04 (16)
  • Audioknihy 01 (16)
  • 1. Soft - file.ru (16)
  • Populárne zvukové knihy (16)
  • 1. Blog Sergeja Sobyanina (14)
  • Podania na výrobky (14)
  • 1. 4. Sokolniki (13)
  • BukvoDom (12)
  • 1. Výsev 01 (9)
  • 1. 1.izborsk-club.ru (9)
  • Buďte krásni! (Deväť)
  • 1.kino-online.tv; russia.tv; vseserialy.org (8)
  • 1.webtous.ru (7)
  • 1. 4. Naučte sa (7)
  • 3. Zdravie (7)
  • 2. Zelený dom (7)
  • 1.kino - online.tv (4)
  • 4. Kultúra (4)
  • Bluebird (1)
  • 2. Príroda (4)
  • 1. 4. dr-znai.com (3)
  • 1. 4.readli.net (3)
  • 1. Príspevky priateľov 03 (3)
  • 1.kino-ussr.ru (3)
  • 1. 4. Stratené svety (3)
  • 1. Chyby siete (2)
  • 1.obg.kz (2)
  • Joomla (vytvorenie webovej stránky) (2)
  • Remeselné výrobky (2)
  • 1. 4. Život v ZSSR 04 (1)
  • 4. RuStikh (verše klasikov) (1)
  • 1. 5. Finančný génius (1)
  • www.novate.ru (1)
  • 1. 1. tv - çinema.çlub (1)
  • 1. 4. Drž hubu (1)
  • 1.mleks.com (1)
  • Hádanky genetiky (1)
  • 1. 4. Podiel šťastia (1)
  • Naturoterapia (1)
  • Science News (1)
  • PozdraOK (0)
  • SoftMixer 02 (0)
  • 1.Príspevky priateľov 01 (0)
  • 1.m. mbook.ru (0)
  • (0)

-aplikácia

  • Televízny program
  • TorrNADO - torrent tracker pre blogyTORRNADO - torrent tracker pre blogy
  • Praktický sprievodca týždennými televíznymi programami, ktorý poskytuje spoločnosť Akado TV Guide.
  • Znovuzrodený katalóg pohľadníc pre všetky príležitosti
  • Som fotografický doplnok na uverejňovanie fotografií v denníku používateľa. Minimálne systémové požiadavky: Internet Explorer 6, Fire Fox 1.5, Opera 9.5, Safari 3.1.1 s povoleným jazykom JavaScript. Možno to bude fungovať

-Fotoalbum

-správy

-hudba

-Vyhľadávanie v denníku

-Predplatné e-mailom

-záujmy

-Priatelia

-Pravidelní čitatelia

-komunity

-Broadcast

-štatistika

Faktor nádorovej nekrózy: Lieky

Nedeľa 3. júna 2018 18:50 + v cenovej ponuke

Faktor nádorovej nekrózy (TNF) je špecifický proteín zo skupiny cytokínov - hormónov podobných látok produkovaných imunitným systémom. Je veľmi zaujímavý v medicíne pre svoje vlastnosti - schopnosť spôsobiť bunkovú smrť (nekrózu) intratumorálneho tkaniva. Toto je skutočný prielom v medicíne, ktorý umožňuje použitie liekov s TNF na liečenie rakoviny.

História objavov

Začiatkom 20. storočia sa v lekárskej praxi našiel vzorec: u niektorých pacientov došlo k poklesu a / alebo zániku nádorových útvarov po akejkoľvek infekcii. Potom americký vedec William Coley začal zámerne injekčne podávať pacientom s rakovinou lieky obsahujúce infekčný princíp (baktérie a ich toxíny)..

Metóda nebola uznaná ako účinná, pretože mala silný toxický účinok na telo pacienta. Bol to však začiatok celej série štúdií, ktoré viedli k objavu proteínu nazývaného faktor nekrózy nádorov. Objavená látka spôsobila rýchlu smrť zhubných buniek implantovaných pod kožu experimentálnych myší. O niečo neskôr bol izolovaný čistý TNF, ktorý umožnil jeho použitie na výskumné účely..

Tento objav prispel k skutočnému prelomu v terapii rakoviny. Predtým bolo možné pomocou cytokínových proteínov úspešne liečiť iba niektoré onkologické formácie - kožný melanóm, rakovina obličiek. Významného pokroku v tomto smere však bolo možné dosiahnuť štúdiom vlastností, ktoré má faktor nekrózy nádorov. Lieky na ich základe sú súčasťou chemoterapeutického postupu.

Mechanizmus akcie

Faktor nekrózy nádoru pôsobí na špecifickú cieľovú bunku. Existuje niekoľko mechanizmov pôsobenia:

-- Prostredníctvom špeciálnych receptorov TNF sa spustí viacstupňový mechanizmus - programovaná bunková smrť (apoptóza). Tento účinok sa nazýva cytotoxický. Súčasne sa pozoruje buď úplné vymiznutie novotvaru, alebo zníženie jeho veľkosti.

-- Prerušením alebo úplným zastavením bunkového cyklu. Rakovinová bunka sa nemôže deliť a rast nádoru sa zastaví. Táto akcia sa nazýva cytostatická. Nádor zvyčajne prestane rásť alebo sa zmenšuje..

-- Blokovaním tvorby nových ciev nádorového tkaniva a poškodením existujúcich kapilár. Nádor zbavený výživy nekrotizuje, zmenšuje sa a mizne.

Existujú situácie, keď rakovinové bunky môžu byť necitlivé na injekčné lieky v dôsledku mutácií. Potom vyššie uvedené mechanizmy nevznikajú.

Lekárske použitie

Faktor nádorovej nekrózy sa používa pri tzv. Cytokínovej terapii - liečbe špecifickými proteínmi produkovanými krvnými bunkami zodpovednými za imunitu. Procedúra je možná v ktoromkoľvek štádiu nádorového procesu a nie je kontraindikovaná u ľudí so sprievodnými patológiami - kardiovaskulárnymi, renálnymi, hepatálnymi. Rekombinantný nádorový nekrotický faktor sa používa na zníženie toxicity.

Liečba cytokínov je nový a postupne sa rozvíjajúci smer v onkológii. Okrem toho sa použitie TNF považuje za najúčinnejšie. Pretože je táto látka vysoko toxická, používa sa pri tzv. Regionálnej perfúzii. Metóda spočíva v tom, že orgán alebo časť tela infikovaná nádorom je izolovaná z krvného obehu pomocou špeciálneho vybavenia. Potom sa injikovaným TNF umelo spustí krvný obeh.

V lekárskej praxi sa faktor nekrózy nádorov používa opatrne. Mnohé štúdie dokazujú, že TNF je kľúčovým komponentom pri vývoji sepsy, toxického šoku. Prítomnosť tohto proteínu zvýšila patogenitu bakteriálnych a vírusových infekcií, čo je zvlášť nebezpečné v prípade HIV u pacienta. Bolo dokázané, že TNF sa podieľa na výskyte autoimunitných chorôb (napríklad reumatoidnej artritídy), pri ktorých imunitný systém mylne myluje tkanivá a bunky svojho tela pre cudzie telá a poškodzuje ich..

Aby sa minimalizoval vysoký toxický účinok, prijímajú sa nasledujúce opatrenia:

-- používa sa iba lokálne v mieste vzniku nádoru;

-- v kombinácii s inými drogami;

-- práca s mutantnými menej toxickými proteínmi TNF;

-- vstreknite neutralizačné protilátky.

Tieto okolnosti si vyžadujú obmedzené použitie faktora nekrózy nádorov. Ich liečba by mala byť dobre organizovaná..

Krvný test neregistruje TNF v zdravom tele. Jeho hladina však prudko stúpa pri infekčných chorobách, keď toxíny patogénu vstupujú do krvného obehu. Potom môže byť obsiahnutý v moči. Faktor nekrózy nádoru kĺbovej tekutiny naznačuje reumatoidnú artritídu.

Zvýšenie tohto ukazovateľa tiež hovorí o alergických reakciách, onkologických ochoreniach a je znakom odmietnutia transplantovaných darcovských orgánov. Existujú informácie, že zvýšenie tohto ukazovateľa môže naznačovať neprenosné choroby, napríklad srdcové zlyhanie, bronchiálnu astmu.

S rôznymi imunodeficienciami (vrátane AIDS) a závažnými vírusovými chorobami, ako aj so zraneniami a popáleninami, sa vytvárajú podmienky, ktoré znižujú faktor nekrózy nádorov. Imunosupresívne liečivo bude mať podobný účinok.

Lieky na báze TNF sa nazývajú cielené - schopné zacieľovať špecifickú molekulu rakovinovej bunky, čo spôsobuje jej smrť. Súčasne zostáva účinok na ostatné orgány minimálny, čo znižuje toxicitu faktora nekrózy nádorov. Lieky na báze TNF sa používajú samostatne (monoterapia), ako aj v kombinácii s inými liekmi.

V súčasnosti existuje niekoľko fondov založených na TNF, a to:

-- NGR-TNF je cudzorodé liečivo, ktorého aktívnou zložkou je derivát TNF. Je schopný poškodiť cievy nádoru a zbaviť ho výživy.

--„Alnorin“ je ruský vývoj. Vysoko účinný v kombinácii s interferónmi.

"Refnot" - nové ruské liečivo, ktoré obsahuje faktor nekrózy nádorov a tymozín-alfa 1. Jeho toxicita je extrémne nízka, ale účinnosť je rovnaká ako pri prirodzenom TNF a dokonca ho dokonca prevyšuje vďaka imunostimulačnému účinku. Droga bola vytvorená v roku 1990. Úspešne prešla všetkými potrebnými klinickými skúškami a bola zaregistrovaná až v roku 2009, čo dalo oficiálne povolenie na liečbu zhubných novotvarov..

Samostatné podávanie akýchkoľvek liekov založených na faktore nekrózy nádorov je prísne zakázané. Liečba onkologických ochorení je komplexný proces, ktorý prebieha výlučne pod dohľadom odborníka..

Články O Chrbtice

Ako si vyrobiť ortopedickú stielku vlastnými rukami

Obsah článku Ako si vyrobiť ortopedickú stielku vlastnými rukami Ako vyrábať chrániče kolien Ako vyrobiť vyhrievané vložkyOrtopedické vložky sú veľmi užitočné, ak cítite únavu a nepohodlie v nohách pri chôdzi alebo behu, s bolesťou na nohách.

Závrat a bolesť chrbtice

Autor: Tatiana Vasilievna, lekárske vzdelanie.Kombinácia bolesti chrbta a závratov je charakteristická cervikálna osteochondróza. Jeho vývoj je spôsobený vysokým statickým, dynamickým zaťažením chrbtice, ako aj ďalšími faktormi: